当非小细胞肺癌遭遇脑转移 该怎么治疗？
据国家癌症中心2018年公布数据显示肺癌无论是发病率还是死亡率均居于我国恶性肿瘤第一位，非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的病理类型，约占所有肺癌的85%，脑转移瘤是NSCLC最常见的远处转移，其发生率为30%~50%，未经治疗的脑转移患者中位生存期仅为1~3个月。
目前肺癌脑转移的治疗方案是建立在全身治疗的基础上，进行针对脑转移的治疗，包括手术、全脑放射治疗（WBRT）、立体定向放射治疗（SRT）、分子靶向治疗和化学治疗等，针对不同患者如何合理选择治疗方案是目前研究的热点之一。
一、NSCLC脑转移的治疗策略
NSCLC脑转移首先需要评估有无临床症状，对无症状的NSCLC脑转移患者可以选择先行全身治疗，而对于有症状的患者则应积极进行局部治疗。
有症状的NSCLC脑转移
对于有症状的脑转移且颅外病灶稳定的患者，应根据脑转移数量积极进行局部治疗。如脑转移瘤数目不超过3个，可采用：①手术切除脑转移瘤；②SRT；③SRT联合WBRT等手段。
如脑转移瘤数目多于3个，可行WBRT或SRT。
无症状的NSCLC脑转移
对于无症状的脑转移患者，则根据驱动基因突变与否而选择相应的治疗。
有EGFR基因敏感突变并且不存在耐药基因突变的晚期NSCLC患者推荐首选EGFR-TKI进行一线治疗，存在ALK融合基因阳性的患者则推荐克唑替尼进行一线治疗。
无驱动基因突变或存在驱动基因突变但耐药的患者首选全身化疗，再根据患者具体情况决定是否行局部治疗。
二、NSCLC脑转移患者的手术治疗
手术治疗与化疗、放疗等其他治疗方法相比，具有以下优点：
全部切除转移瘤可以迅速缓解颅内高压症状，消除转移灶对周围脑组织的刺激；
获得肿瘤组织，从而明确病理诊断；
通过切除全部肿瘤而达到局部治愈。
存在脑转移瘤的NSCLC患者都是晚期，手术选择应该谨慎，是否适合手术切除需结合肿瘤个数、大小、部位、组织学类型、患者的全身状况等综合考虑。
目前国内专家共识推荐：
脑内单发、部位适合、易于切除，且肿瘤或其水肿占位效应重或导致脑积水的患者适合手术切除。对于转移瘤和/或水肿体积大、颅内压失代偿、肿瘤卒中等濒临脑疝、危及生命者应急诊手术。
肿瘤数量：多发脑转移瘤手术治疗目前尚有争议，但一般认为：若肿瘤数目不超过3个，且手术能完全切除，则与单发脑转移瘤患者一样也能获得满意的效果。3个以上脑转移病灶治疗应首选WBRT或SRT，但如果出现肿瘤卒中、梗阻性脑积水等危及生命时，也应行手术减压。
肿瘤大小：肿瘤最大径大于3cm者，一般不适合放射治疗，宜首选手术；肿瘤最大径小于5mm，尤其位于脑深部（丘脑、脑干等）宜首选放疗或化疗；如肿瘤最大径介于1cm-3cm，则根据全身状况、手术风险等综合评估来决定首选手术还是其他治疗。
肿瘤部位：尽管目前借助各种导航技术可以到达颅内任何一个部位，但脑深部或功能区转移瘤手术的致残率总体上仍较浅表或非功能区的手术致残率高，因此对位于脑干、丘脑、基底节的脑转移瘤原则上不首选手术。
三、NSCLC脑转移患者的放射治疗
WBRT
WBRT是脑转移瘤的主要局部治疗措施之一，可以缓解晚期肺癌脑转移患者的神经系统症状，改善肿瘤局部控制情况。
但WBRT仅可延迟0.5年~1年颅内新发灶的出现，甚至有的患者在WBRT过程中又出现新的颅内转移灶，故对于就医条件许可、随诊方便的NSCLC脑转移患者，应尽可能推迟WBRT，留待作为挽救治疗手段。
WBRT的适应证包括：
NSCLC脑转移患者立体定向放射外科治疗（SRS）失败后的挽救治疗；
多于3个病灶的NSCLC脑转移患者的初始治疗，联合SRS局部加量；
NSCLC脑转移患者颅内转移灶切除术后的辅助治疗；
对广泛脑膜转移的肺癌患者综合应用WBRT与椎管内化疗，对有脊膜转移的肺癌患者可行全脑全脊髓放疗。
目前认为WBRT导致的神经认知功能损伤，可能与照射诱导海马结构损伤有关，有研究发现将海马区最大剂量限制在9Gy-16Gy，可降低神经认知功能下降的发生率，且治疗后海马区出现转移的概率仅为1.4%-4.5%。
SRT
SRT具有定位精确、剂量集中、损伤相对较小等优点，能够很好的保护周围正常组织，控制局部肿瘤进展，缓解神经系统症状，且对患者认知功能的影响小，已逐渐成为脑转移瘤的重要治疗手段。
目前SRT/FSRT（分次立体定向放疗）治疗的主要适应证为：
单发直径4cm-5cm以下的转移瘤（SCLC除外）的初程治疗；
≤4个转移灶的初程治疗；
WBRT失败后的挽救治疗；
颅内转移灶切除术后的辅助治疗；
既往接受SRS治疗的患者疗效持续时间超过6个月，且影像学认为肿瘤复发而不是坏死，可再次考虑SRS；
局限的脑膜转移灶WBRT基础上的局部加量治疗。
四、NSCLC脑转移患者的化学治疗
全身化疗
化疗是NSCLC重要的综合治疗手段之一，也是NSCLC脑转移不可或缺的治疗手段。以铂类药物为基础的双药化疗能给NSCLC脑转移患者带来生存获益。
培美曲塞是非鳞癌NSCLC患者一线治疗和维持治疗的重要药物，GFPC07-01研究提示顺铂联合培美曲塞可以提高脑转移病灶的缓解率和总OS，提示培美曲塞可成为NSCLC脑转移患者一个有效的治疗选择。
替莫唑胺能透过血脑屏障，对于控制NSCLC脑转移有较好的疗效。对于既往接受过WBRT或全身化疗的NSCLC脑转移患者，可应用替莫唑胺以提高DCR、延长生存时间，此外替莫唑胺（或联合其他化疗药物）与WBRT序贯或同步应用，尤其是同步应用，可提高颅内转移灶的DCR，为NSCLC脑转移患者提供新的治疗方法。
鞘内注射化疗
鞘内注射化疗药物（ITC）是将药物直接注入蛛网膜下腔，提高脑脊液内药物浓度，从而杀伤肿瘤细胞。鞘内化疗是NSCLC脑膜转移的重要治疗手段，对于脑实质转移，目前尚无明确支持证据。
其给药途径包括：经腰椎穿刺蛛网膜下腔注射化疗药物和经Ommaya储液囊行脑室内化疗。目前对于鞘内化疗药物的种类和用量尚无完全统一的标准，鞘内注射常用的化疗药物包括：甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派。
总之，对于NSCLC脑转移患者，ITC配伍合适的抗肿瘤药物是能提高患者应答率及生存获益极有前景的方案。对于驱动基因阳性的患者，也可选择靶向药物进行鞘内注射，但是仍需更多的临床试验来探索出合适的鞘内给药剂量及给药时间。
五、NSCLC脑转移患者的靶向治疗
EGFR-TKI
EGFR-TKI脂溶性好，能一定比例透过血脑屏障，对于EGFR基因敏感突变的NSCLC脑转移患者可获得较好的客观缓解率（ORR）。
吉非替尼单药治疗EGFR基因敏感突变的肺腺癌伴脑转移患者的ORR为87.8%，中位颅内无进展生存期（PFS）为14.5个月，中位总生存期（OS）为21.9个月，可显著延迟脑转移患者至放疗时间，中位至挽救性放疗时间为17.9个月。
厄洛替尼的血脑屏障渗透率和脑脊液（CSF）浓度均高于吉非替尼，与吉非替尼相比脑脊液细胞学转化率增加（64.3％vs 9.1％；p=0.012），提示对NSCLC脑转移患者使用厄洛替尼的疗效可能更佳。同样有试验证实奥希替尼在脑组织中分布较吉非替尼和阿法替尼更高。
尽管应用EGFR-TKI对脑转移患者起到了一定的作用，但为了使脑部的靶向药浓度达到有效治疗浓度，往往需要高剂量的靶向药。但高剂量靶向药对外周的毒性较大，因此在脑转移患者中的应用仍然存在很大的限制。
一项动物实验显示，选择性EGFR 抑制剂AZD3759能100%地穿透小鼠血脑屏障，应用该药物后，小鼠脑组织及脑脊液中的AZD3759浓度与外周血药浓度完全相同，脑部病灶有明显缩小。但是该实验仅限于动物实验，亟需进一步的临床研究加以验证。
不同EGFR-TKIs的理化和药理学特征见下表：
ALK抑制剂
ALK融合基因是NSCLC另一个明确的治疗靶点。NSCLC患者ALK融合基因阳性率约为5%，中国NSCLC患者ALK融合基因的阳性率约为3%～11%。
克唑替尼是一种口服的ALK酪氨酸激酶受体抑制剂，与含铂双药化疗相比，克唑替尼对ALK融合基因阳性的NSCLC脑转移患者颅内转移瘤控制率更高。对克唑替尼治疗后进展的患者，可选择的新型ALK酪氨酸激酶受体抑制剂包括色瑞替尼（Ceritinib）、艾乐替尼（Alectinib）、劳拉替尼（Lorlatinib）等。
不同ALK抑制剂的理化和药理学特征见下表：
抗血管生成药物
贝伐珠单抗是一种抗血管内皮生长因子（VEGF）的重组人源化单克隆抗体，贝伐珠单抗联合化疗对于非鳞NSCLC脑转移患者是安全、有效的。
回顾分析多项临床研究结果显示，无论是否应用贝伐珠单抗，脑转移患者出现脑出血的风险相似，因此联合贝伐珠单抗治疗NSCLC脑转移患者也是一种选择。
六、NSCLC脑转移患者的免疫治疗
肺癌领域的免疫治疗主要是指免疫检查点抑制剂（ICI），如尼鲁单抗、派姆单抗和阿特珠单抗。ICI主要通过抑制免疫检查点的活性，改造肿瘤微环境，重新激活T细胞对肿瘤的免疫应答响应，从而达到抗肿瘤目的。
一项Ⅱ期临床试验显示，派姆单抗用于未经治疗或进展期的NSCLC脑转移患者后，脑部缓解率达33%，但是同时免疫治疗应用于体力状况评分较低或有脑转移的患者时也表现出了较多的不良反应（主要是神经系统症状）。
目前免疫治疗的实际临床意义仍然需要进一步的探讨，如哪类患者最适合免疫治疗，如何克服免疫治疗的不良反应，怎样避免ICI的获得性耐药等。
临床上靶向治疗和免疫治疗的联合应用可能会使患者获益，但鉴于目前NSCLC对靶点抑制剂的高反应率，临床上还不推荐一线应用免疫抑制剂治疗NSCLC脑转移。
七、NSCLC脑转移患者的对症治疗
肺癌脑转移患者常伴有颅内压升高导致的头痛、恶心、呕吐等症状，颅内高压的患者属于肿瘤急症，首先应积极给予脱水和利尿治疗以降低颅内压，其次是控制症状，包括抗癫痫和镇痛治疗等。
甘露醇
甘露醇通过提高血浆渗透压，从而减轻组织水肿，降低颅内压和脑脊液容量及其压力，可用于治疗脑转移瘤引起的脑水肿和颅高压，防止脑疝的发生。常用20%甘露醇125 mL~250 mL静脉注射，依据症状每6~8 小时一次，同时严密监测血浆电解质和尿量。
糖皮质激素
糖皮质激素是脑转移瘤周围水肿重要的治疗用药，具有改善肿瘤颅内转移相关症状的作用。其中地塞米松应用最为广泛，常与甘露醇联合使用。
常用剂量是10mg~20mg静脉推注，然后4mg-6mg静脉注射，每6h重复。高剂量（>32mg/d）有出现消化道出血等不良反应的风险，因此，大剂量应用一般不超过48h~72h。
利尿剂
呋塞米20mg~40mg静脉推注，依据颅内压增高程度、 临床症状和24h尿量调整剂量和频次，但须严密监测血浆电解质变化，尤其是低钠和低钾血症。
抗癫痫治疗
抗癫痫药物不能减少NSCLC脑转移患者的癫痫发作次数，因此一般仅用于有发作症状的患者，不预防性应用。（因果）
目前肺癌脑转移的治疗方案是建立在全身治疗的基础上，进行针对脑转移的治疗，包括手术、全脑放射治疗（WBRT）、立体定向放射治疗（SRT）、分子靶向治疗和化学治疗等，针对不同患者如何合理选择治疗方案是目前研究的热点之一。
一、NSCLC脑转移的治疗策略
NSCLC脑转移首先需要评估有无临床症状，对无症状的NSCLC脑转移患者可以选择先行全身治疗，而对于有症状的患者则应积极进行局部治疗。
有症状的NSCLC脑转移
对于有症状的脑转移且颅外病灶稳定的患者，应根据脑转移数量积极进行局部治疗。如脑转移瘤数目不超过3个，可采用：①手术切除脑转移瘤；②SRT；③SRT联合WBRT等手段。
如脑转移瘤数目多于3个，可行WBRT或SRT。
无症状的NSCLC脑转移
对于无症状的脑转移患者，则根据驱动基因突变与否而选择相应的治疗。
有EGFR基因敏感突变并且不存在耐药基因突变的晚期NSCLC患者推荐首选EGFR-TKI进行一线治疗，存在ALK融合基因阳性的患者则推荐克唑替尼进行一线治疗。
无驱动基因突变或存在驱动基因突变但耐药的患者首选全身化疗，再根据患者具体情况决定是否行局部治疗。
二、NSCLC脑转移患者的手术治疗
手术治疗与化疗、放疗等其他治疗方法相比，具有以下优点：
全部切除转移瘤可以迅速缓解颅内高压症状，消除转移灶对周围脑组织的刺激；
获得肿瘤组织，从而明确病理诊断；
通过切除全部肿瘤而达到局部治愈。
存在脑转移瘤的NSCLC患者都是晚期，手术选择应该谨慎，是否适合手术切除需结合肿瘤个数、大小、部位、组织学类型、患者的全身状况等综合考虑。
目前国内专家共识推荐：
脑内单发、部位适合、易于切除，且肿瘤或其水肿占位效应重或导致脑积水的患者适合手术切除。对于转移瘤和/或水肿体积大、颅内压失代偿、肿瘤卒中等濒临脑疝、危及生命者应急诊手术。
肿瘤数量：多发脑转移瘤手术治疗目前尚有争议，但一般认为：若肿瘤数目不超过3个，且手术能完全切除，则与单发脑转移瘤患者一样也能获得满意的效果。3个以上脑转移病灶治疗应首选WBRT或SRT，但如果出现肿瘤卒中、梗阻性脑积水等危及生命时，也应行手术减压。
肿瘤大小：肿瘤最大径大于3cm者，一般不适合放射治疗，宜首选手术；肿瘤最大径小于5mm，尤其位于脑深部（丘脑、脑干等）宜首选放疗或化疗；如肿瘤最大径介于1cm-3cm，则根据全身状况、手术风险等综合评估来决定首选手术还是其他治疗。
肿瘤部位：尽管目前借助各种导航技术可以到达颅内任何一个部位，但脑深部或功能区转移瘤手术的致残率总体上仍较浅表或非功能区的手术致残率高，因此对位于脑干、丘脑、基底节的脑转移瘤原则上不首选手术。
三、NSCLC脑转移患者的放射治疗
WBRT
WBRT是脑转移瘤的主要局部治疗措施之一，可以缓解晚期肺癌脑转移患者的神经系统症状，改善肿瘤局部控制情况。
但WBRT仅可延迟0.5年~1年颅内新发灶的出现，甚至有的患者在WBRT过程中又出现新的颅内转移灶，故对于就医条件许可、随诊方便的NSCLC脑转移患者，应尽可能推迟WBRT，留待作为挽救治疗手段。
WBRT的适应证包括：
NSCLC脑转移患者立体定向放射外科治疗（SRS）失败后的挽救治疗；
多于3个病灶的NSCLC脑转移患者的初始治疗，联合SRS局部加量；
NSCLC脑转移患者颅内转移灶切除术后的辅助治疗；
对广泛脑膜转移的肺癌患者综合应用WBRT与椎管内化疗，对有脊膜转移的肺癌患者可行全脑全脊髓放疗。
目前认为WBRT导致的神经认知功能损伤，可能与照射诱导海马结构损伤有关，有研究发现将海马区最大剂量限制在9Gy-16Gy，可降低神经认知功能下降的发生率，且治疗后海马区出现转移的概率仅为1.4%-4.5%。
SRT
SRT具有定位精确、剂量集中、损伤相对较小等优点，能够很好的保护周围正常组织，控制局部肿瘤进展，缓解神经系统症状，且对患者认知功能的影响小，已逐渐成为脑转移瘤的重要治疗手段。
目前SRT/FSRT（分次立体定向放疗）治疗的主要适应证为：
单发直径4cm-5cm以下的转移瘤（SCLC除外）的初程治疗；
≤4个转移灶的初程治疗；
WBRT失败后的挽救治疗；
颅内转移灶切除术后的辅助治疗；
既往接受SRS治疗的患者疗效持续时间超过6个月，且影像学认为肿瘤复发而不是坏死，可再次考虑SRS；
局限的脑膜转移灶WBRT基础上的局部加量治疗。
四、NSCLC脑转移患者的化学治疗
全身化疗
化疗是NSCLC重要的综合治疗手段之一，也是NSCLC脑转移不可或缺的治疗手段。以铂类药物为基础的双药化疗能给NSCLC脑转移患者带来生存获益。
培美曲塞是非鳞癌NSCLC患者一线治疗和维持治疗的重要药物，GFPC07-01研究提示顺铂联合培美曲塞可以提高脑转移病灶的缓解率和总OS，提示培美曲塞可成为NSCLC脑转移患者一个有效的治疗选择。
替莫唑胺能透过血脑屏障，对于控制NSCLC脑转移有较好的疗效。对于既往接受过WBRT或全身化疗的NSCLC脑转移患者，可应用替莫唑胺以提高DCR、延长生存时间，此外替莫唑胺（或联合其他化疗药物）与WBRT序贯或同步应用，尤其是同步应用，可提高颅内转移灶的DCR，为NSCLC脑转移患者提供新的治疗方法。
鞘内注射化疗
鞘内注射化疗药物（ITC）是将药物直接注入蛛网膜下腔，提高脑脊液内药物浓度，从而杀伤肿瘤细胞。鞘内化疗是NSCLC脑膜转移的重要治疗手段，对于脑实质转移，目前尚无明确支持证据。
其给药途径包括：经腰椎穿刺蛛网膜下腔注射化疗药物和经Ommaya储液囊行脑室内化疗。目前对于鞘内化疗药物的种类和用量尚无完全统一的标准，鞘内注射常用的化疗药物包括：甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派。
总之，对于NSCLC脑转移患者，ITC配伍合适的抗肿瘤药物是能提高患者应答率及生存获益极有前景的方案。对于驱动基因阳性的患者，也可选择靶向药物进行鞘内注射，但是仍需更多的临床试验来探索出合适的鞘内给药剂量及给药时间。
五、NSCLC脑转移患者的靶向治疗
EGFR-TKI
EGFR-TKI脂溶性好，能一定比例透过血脑屏障，对于EGFR基因敏感突变的NSCLC脑转移患者可获得较好的客观缓解率（ORR）。
吉非替尼单药治疗EGFR基因敏感突变的肺腺癌伴脑转移患者的ORR为87.8%，中位颅内无进展生存期（PFS）为14.5个月，中位总生存期（OS）为21.9个月，可显著延迟脑转移患者至放疗时间，中位至挽救性放疗时间为17.9个月。
厄洛替尼的血脑屏障渗透率和脑脊液（CSF）浓度均高于吉非替尼，与吉非替尼相比脑脊液细胞学转化率增加（64.3％vs 9.1％；p=0.012），提示对NSCLC脑转移患者使用厄洛替尼的疗效可能更佳。同样有试验证实奥希替尼在脑组织中分布较吉非替尼和阿法替尼更高。
尽管应用EGFR-TKI对脑转移患者起到了一定的作用，但为了使脑部的靶向药浓度达到有效治疗浓度，往往需要高剂量的靶向药。但高剂量靶向药对外周的毒性较大，因此在脑转移患者中的应用仍然存在很大的限制。
一项动物实验显示，选择性EGFR 抑制剂AZD3759能100%地穿透小鼠血脑屏障，应用该药物后，小鼠脑组织及脑脊液中的AZD3759浓度与外周血药浓度完全相同，脑部病灶有明显缩小。但是该实验仅限于动物实验，亟需进一步的临床研究加以验证。
不同EGFR-TKIs的理化和药理学特征见下表：
ALK抑制剂
ALK融合基因是NSCLC另一个明确的治疗靶点。NSCLC患者ALK融合基因阳性率约为5%，中国NSCLC患者ALK融合基因的阳性率约为3%～11%。
克唑替尼是一种口服的ALK酪氨酸激酶受体抑制剂，与含铂双药化疗相比，克唑替尼对ALK融合基因阳性的NSCLC脑转移患者颅内转移瘤控制率更高。对克唑替尼治疗后进展的患者，可选择的新型ALK酪氨酸激酶受体抑制剂包括色瑞替尼（Ceritinib）、艾乐替尼（Alectinib）、劳拉替尼（Lorlatinib）等。
不同ALK抑制剂的理化和药理学特征见下表：
抗血管生成药物
贝伐珠单抗是一种抗血管内皮生长因子（VEGF）的重组人源化单克隆抗体，贝伐珠单抗联合化疗对于非鳞NSCLC脑转移患者是安全、有效的。
回顾分析多项临床研究结果显示，无论是否应用贝伐珠单抗，脑转移患者出现脑出血的风险相似，因此联合贝伐珠单抗治疗NSCLC脑转移患者也是一种选择。
六、NSCLC脑转移患者的免疫治疗
肺癌领域的免疫治疗主要是指免疫检查点抑制剂（ICI），如尼鲁单抗、派姆单抗和阿特珠单抗。ICI主要通过抑制免疫检查点的活性，改造肿瘤微环境，重新激活T细胞对肿瘤的免疫应答响应，从而达到抗肿瘤目的。
一项Ⅱ期临床试验显示，派姆单抗用于未经治疗或进展期的NSCLC脑转移患者后，脑部缓解率达33%，但是同时免疫治疗应用于体力状况评分较低或有脑转移的患者时也表现出了较多的不良反应（主要是神经系统症状）。
目前免疫治疗的实际临床意义仍然需要进一步的探讨，如哪类患者最适合免疫治疗，如何克服免疫治疗的不良反应，怎样避免ICI的获得性耐药等。
临床上靶向治疗和免疫治疗的联合应用可能会使患者获益，但鉴于目前NSCLC对靶点抑制剂的高反应率，临床上还不推荐一线应用免疫抑制剂治疗NSCLC脑转移。
七、NSCLC脑转移患者的对症治疗
肺癌脑转移患者常伴有颅内压升高导致的头痛、恶心、呕吐等症状，颅内高压的患者属于肿瘤急症，首先应积极给予脱水和利尿治疗以降低颅内压，其次是控制症状，包括抗癫痫和镇痛治疗等。
甘露醇
甘露醇通过提高血浆渗透压，从而减轻组织水肿，降低颅内压和脑脊液容量及其压力，可用于治疗脑转移瘤引起的脑水肿和颅高压，防止脑疝的发生。常用20%甘露醇125 mL~250 mL静脉注射，依据症状每6~8 小时一次，同时严密监测血浆电解质和尿量。
糖皮质激素
糖皮质激素是脑转移瘤周围水肿重要的治疗用药，具有改善肿瘤颅内转移相关症状的作用。其中地塞米松应用最为广泛，常与甘露醇联合使用。
常用剂量是10mg~20mg静脉推注，然后4mg-6mg静脉注射，每6h重复。高剂量（>32mg/d）有出现消化道出血等不良反应的风险，因此，大剂量应用一般不超过48h~72h。
利尿剂
呋塞米20mg~40mg静脉推注，依据颅内压增高程度、 临床症状和24h尿量调整剂量和频次，但须严密监测血浆电解质变化，尤其是低钠和低钾血症。
抗癫痫治疗
抗癫痫药物不能减少NSCLC脑转移患者的癫痫发作次数，因此一般仅用于有发作症状的患者，不预防性应用。（因果）
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